ハーバード大学とコロンビア大学が、AlphaFold 2 のプライベート トレーニング データの問題を解決するために 1,600 万個のタンパク質配列をオープンソース化しました。

タンパク質は生命の原動力であり、その配列と構造を理解することは、新しい酵素の設計や命を救う薬の開発など、生物学や医学の課題を解決する鍵となります。

DeepMind の AlphaFold 2 は、これまでにない精度でタンパク質構造を予測できます。

しかし、この分野での進歩は、オープンなトレーニング データの不足によって大きく妨げられています。

しかし、ハーバード大学、ハーバード大学医学部、コロンビア大学、ニューヨーク大学、フラットアイアン研究所の研究者らはオープンソースのデータベースを導入した。

OpenProteinSet と呼ばれるこのオープンソース データベースは、大規模なタンパク質アラインメント データを提供することで、この状況を大幅に改善する可能性があります。

提供されるデータセットは、AlphaFold 2 のトレーニングに使用されたものと同じ品質です。

AlphaFold 2のおかげで、MSAの実用性は爆発的に向上しました

タンパク質の機能は、そのアミノ酸配列にコード化されています。

進化の過程で、これらの配列は小さな変化を蓄積しますが、タンパク質の全体的な構造と機能は変化しません。

多重配列アライメント (MSA) は、一致するアミノ酸が同じ列になるようにギャップを挿入してアライメントされた、進化的に関連するタンパク質配列のセットです。

これらの MSA のパターンを分析することで、タンパク質の構造と機能に関する洞察が得られます。

MSA の各行はタンパク質配列です。タンパク質は、それぞれが文字で表された 20 個のアミノ酸 (または「残基」) の 1 次元の文字列です。

ターゲットまたは「クエリ」タンパク質は、MSA の最初の行に示されます。後続の行は、クエリ配列との類似性に基づいて大規模な配列データベースから取得された、進化的に関連する（「相同な」）タンパク質です。

アライメントを改善し、時間の経過とともに長さが変化する相同配列に対応するために、MSA アライメント ソフトウェアは「ギャップ」 (ここではダッシュで表されます) を挿入したり、相同配列内の残基を削除したりできます。

MSA 内の相同配列の数 (「深さ」) とその多様性は、MSA の有用性に貢献します。

MSA 入門

MSA は長い間タンパク質研究に不可欠でしたが、2021 年には AlphaFold 2 の登場によりその有用性が爆発的に高まりました。

MSA により、AlphaFold 2 は実験レベルに近い精度でタンパク質構造を予測できます。

ただし、注意点があります。AlphaFold 2 はオープンソースですが、トレーニング データは非公開のままです。

これは計算コストが高いです。高感度の MSA の生成には、ターゲット シーケンスの長さと検索対象のシーケンス データベースのサイズに応じて数時間かかる場合があります。

その結果、タンパク質機械学習やバイオインフォマティクスの最先端の研究は、少数の大規模な研究チームを除いてアクセスできなくなっていました。

1,600万のMSAはすべてオープンソース

そこで研究チームは、AlphaFold 2以上の規模でバイオインフォマティクスをトレーニングするためのモデルであるOpenProteinSetを提案しました。

これには、すべての固有の Protein Data Bank (PDB) チェーンの MSA と構造テンプレートを含む、AlphaFold 2 の未公開のトレーニング セットが含まれています。

現在、OpenProteinSet は 1,600 万の MSA と関連データを提供しており、それらはすべてオープンソースです。

PDB は実験的に決定されたタンパク質構造の決定的なデータベースであり、OpenProteinSet には PDB 内のすべての 140,000 個のタンパク質の MSA が含まれています。

類似性に基づいてクラスター化された UniProt ナレッジベースのシーケンスも含まれています。

PDB タンパク質の場合、OpenProteinSet は複数の配列データベースから生の MSA を提供できます。

PDB を検索することで、類似の構造を持つタンパク質を見つけることもできます。

AlphaFold 2 によって予測された構造。270,000 種類の UniProt クラスターが含まれます。

オープンソースデータセットを使用して AlphaFold 2 を再現する

開発者は OpenProteinSet を使用して、AlphaFold 2 のオープン バージョンである OpenFold をトレーニングすることもできます。

OpenFold のパフォーマンスは DeepMind のオリジナルデータに匹敵し、このオープンデータの妥当性が実証されたことがわかりました。

「OpenProteinSetにより、分子機械学習コミュニティで利用できる事前計算済みMSAの数と品質が大幅に向上しました」とチームは述べています。

このデータセットは、構造生物学のさまざまなタスクに直接適用できます。

実験方法

OpenProteinSet は、AIphaFold2 論文の手順に従って生成された 1,600 万を超える固有の MSA で構成されています。

この数には、2022 年 4 月時点の PDB 内の 140,000 個の固有チェーンすべての MSA と、同じデータベースの Uniclust30 内の各シーケンス クラスターに対して計算された 1,600 万個の MSA が含まれます。

研究者らは後者のグループから、例えば AphaFold2 のトレーニング中に自己蒸留するのに適している可能性のある、多様性が最大となる代表的なクラスターを 270,000 個特​​定しました。

研究者らは、各 PDB チェーンについて、異なるアライメント ツールと配列データベースを使用して 3 つの MSA を計算しました。

OpenFold のスクリプトを使用すると、公開されている PDBmmCIF ファイルから対応する構造を取得できます。

AIphaFold2 トレーニング セットを生成するために使用されたプロセスと同様に、研究者は MSA 生成ツールのいくつかのデフォルト オプションを変更しました。

その後、クラスターごとに 1 つずつ、約 1,600 万個の MSA が生成されました。

MSA の多様で深いサブセットを作成するために、他の MSA の中で最も頻繁に出現する代表的なチェーンを持つ MSA を反復的に削除します。

各代表チェーンが独自の MSA にのみ表示されるまで、これが繰り返されます。

対応する（未発表の）AlphaFold 2 セットとの一致を図るため、1024 残基を超える配列または 200 残基未満の配列を表すクラスターをさらに削除しました。

最後に、対応する MSA が 200 シーケンス未満のクラスターを除外し、270,262 個の MSA のみを残しました。

合計すると、OpenProteinSet の MSA は 400 万時間を超える計算に相当します。

OpenProteinSet は、分子機械学習コミュニティで利用可能な事前計算済み MSA の数と品質を大幅に向上させ、構造生物学のさまざまなタスクに直接適用できます。

モデルがますますデータを必要とするようになるにつれて、OpenProteimnSet のようなデータベースは、マルチモーダル言語モデルの生物学的知識の宝庫として、またマルチモーダル トレーニング自体の実証的研究のツールとして役立ちます。

つまり、OpenProteinSet はバイオインフォマティクスやタンパク質機械学習などの分野の研究をさらに促進することになります。