機械学習が自閉症の「非コード変異」の秘密を解明

新たな研究によると、遺伝子間の自然発生的な突然変異は、生まれつきの遺伝子と同じくらい自閉症において重要な役割を果たしている可能性があるという。

5月27日にネイチャー・ジェネティクス誌に発表されたこの研究は、自閉症患者におけるこれらの「非コード」変異のゲノム全体にわたる影響を調べた初めての研究である。

[[267462]]

過去3年間、数多くのチームが自閉症患者のDNAを遺伝子内および相互の関係性の観点から解析してきました。しかし、遺伝子間の何十万もの変異をカタログ化することは、特に研究者が遺伝子断片自体についてほとんど知らないことを考慮すると、ほぼ不可能な作業です。

新しい研究では、機械学習の手法を活用してこの課題を克服しました。研究者らは、特定の非コード変異が特定の遺伝子発現をもたらすかどうかを予測できるアルゴリズムを作成した。それぞれの変異に、その可能性に基づいてスコアを割り当て、その危険性を示します。

「ここでのユニークなアプローチは、変異の数を数えるだけでなく、ディープラーニングベースのフレームワークを使用して変異の影響を研究したことです」と、ニュージャージー州プリンストン大学の統合ゲノム学教授で共著者のオルガ・トロヤンスカヤ氏は述べた。「いくつかの変異は重要で、いくつかは重要ではなく、それぞれ異なる影響があることがわかりました。」

専門家によると、この研究の強みはゲノム全体にわたる自然発生的な突然変異を観察できる点だという。

これまでの非コード変異の分析は、通常は遺伝子に最も近い特定の領域に焦点を当てていたと、この研究には関与していないシカゴ大学の遺伝学助教授シン・ヘ氏は述べた。

「この研究では、ゲノム全体を調べ、明確な識別信号を確認しました」と彼は語った。「これは印象的な結果です。」

制約:

トロヤンスカヤ氏のチームと同僚は、自閉症の子どもがいるものの、親と少なくとも1人の兄弟に自閉症がない1,790世帯から採取した7,097個の全ゲノムを分析した。自閉症の子供たちに何千もの自然発生的な突然変異が見つかったが、これらの突然変異は自閉症ではない兄弟にも現れた。彼らが作成したアルゴリズムは、突然変異が遺伝子発現を制御するゲノム領域を破壊する可能性を予測します。

その後、研究チームはヒトの遺伝子変異のデータベースを検索し、病状に関連する変異があるかどうか、あるいは対照群にも変異が現れるかどうかを確認した。彼らはすべての関連情報を集約し、各変異の影響スコアを生成しました。

研究者らは、自閉症児は非コード変異の平均影響スコアが、影響を受けていない兄弟よりも高いことを発見した。

全体的に分析では、この突然変異が子供の 4.3% に自閉症を引き起こし、遺伝子内の有害な突然変異が 5.4% の原因であることが示されました。

研究チームはまた、変異がメッセンジャーRNA（mRNA）に与える影響も評価した。総じて、RNA は遺伝子とタンパク質の間の仲介役です。彼らは、mRNAを破壊する変異はDNAに影響を与える変異よりも、自閉症児に実際大きな影響を及ぼすことを発見した。

「これはさらに調査すべき興味深い事実です」と、この研究には関わっていないワシントン州立大学スポケーン校生物医学学部の医学助教授、ルシア・ペイショト氏は言う。「多くの研究者がRNA処理を自閉症の主要因として考えていなかったと思います」

研究者らは、自閉症児における影響の大きい非コード変異に最も近い遺伝子は、脳組織に直接影響を及ぼす発現を示す傾向があることを発見した。

「発達中の脳の非コード化調節要素に影響を及ぼすことで、自閉症やその他の神経発達障害に実際に対処できる可能性があるという考えを裏付ける証拠が増えて素晴らしい」と、この研究には関与していない英国オックスフォードのバイオサイエンス企業、ゲノミクスの最高科学責任者、ジェフリー・バレット氏は述べた。

隣接する遺伝子も、神経シグナル伝達や遺伝子調節など、自閉症に影響を受けるプロセスに関与する傾向があります。この経路は、コーディング遺伝子の変異によって引き起こされる損傷とまったく同じです。

研究チームはまた、培養細胞における遺伝子発現に対する影響の大きい変異の影響も評価した。彼らは、ほとんどの場合、突然変異によって遺伝子が実際に発現する方法が変化するように見えることを発見した。

DeepSEA と呼ばれるこのアルゴリズムは現在オンラインで入手可能です。トロヤンスカヤ氏とその同僚は現在、自分たちが発見した手法を先天性心疾患を含む他の疾患を持つ人々のゲノム全体の研究に適用している。